사진 (왼쪽부터) 서울아산병원 의생명연구소 전은성 교수·간담도췌외과 김송철 교수, KAIST 바이오.공학과 최정균 교수

췌장암은 우리나라 암 발생률 8위를 차지할 만큼 흔하지만, 5년 생존율은 16.5%로 치료가 매우 힘들다. 대부분 수술조차 어려운 상태로 발견되기 때문이다.

최근 우리 몸의 면역세포를 활용해 암을 치료하는 면역치료제가 다양한 암종에서 우수한 치료 효과를 보이고 있으나, 췌장암에서는 여전히 효과가 낮았다. 국내 연구진이 췌장암의 면역치료제 효과를 높일 수 있는 특정 유전자 변이 패턴을 발견했다고 밝혔다.

서울아산병원 의생명연구소 전은성 교수·간담도췌외과 김송철 교수, KAIST(한국과학기술원) 바이오및뇌공학과 최정균 교수팀은 췌장암의 종양미세환경을 분석한 결과 면역세포가 많으면 환자 생존율이 유의미하게 증가하는 것을 확인했다. 또한 이러한 면역세포의 분포가 췌장암을 유발하는 주요 유전자 변이인 KRAS 하위 유형과 밀접한 연관이 있다는 연구 결과를 최근 발표했다.

이번 연구를 바탕으로 KRAS 유전자 변이 유형에 따른 차별화된 면역치료제를 개발해 적용한다면, 췌장암 환자의 생존율을 크게 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.

이번 연구결과는 종양학 분야의 저명한 학술지 ‘캔서 레터스(Cancer Letters, 피인용지수 9.1)’에 게재됐다.

췌장암은 다른 암에 비해 치료 저항성이 높아 완치율이 낮다. 이는 암세포 주변에 콜라겐과 같은 세포외기질이 과도하게 쌓이는 ‘종양 섬유화’가 형성되는 췌장암의 독특한 종양미세환경과 연관이 있다.

종양 섬유화는 유전자 돌연변이로 인해 암세포의 성장을 촉진하는 섬유아세포가 활성화되고, 섬유아세포가 세포외기질을 분비해 대량 축적되면서 하나의 장벽을 형성하는 현상이다.

연구팀은 이러한 췌장암의 종양미세환경을 정밀하게 분석하기 위해 췌장암으로 수술받은 환자 17명의 종양조직을 대상으로 다중형광 면역화학조직염색을 진행했다. 면역세포들의 분포를 정량적으로 분석한 결과, 면역세포가 종양 부위(7.18%)에 비해 세포외기질 부위(27.75%)에 약 3.8배 높은 빈도로 분포하는 것을 파악했다. 즉 췌장암 치료에 중요한 역할을 하는 면역세포가 종양 가까이에 가지 못하고 종양 주변인 세포외기질에 모여있다는 뜻이다.

이때 면역세포 중 T세포가 많을수록 생존율이 유의미하게 증가했다. 자세하게는 T세포가 많을수록 세포외기질 침착이 비례하여 증가하였으나, 세포외기질 밀도가 약 40% 이상으로 일정 수준 이상 증가하는 시점에서는 오히려 T세포가 급격하게 감소하는 것을 발견했다. 즉 T세포의 침입을 급격히 감소시키는 특정 지점을 발견한 것이다.

연구팀은 전장엑솜분석을 통해 세포의 염기서열을 분석한 결과, 이러한 T세포의 분포 변화가 췌장암의 유전자 변이에 영향을 받는다는 것을 확인했다. 특히 췌장암을 유발하는 대표적인 유전자 변이인 KRAS 변이의 하위 유형 중 G12D 변이와 비교했을 때, G12V 변이를 가진 종양에서 T세포가 활발하게 분포하는 점을 발견했다. 더 나아가 연구팀은 KRAS 유전자변이를 유도한 환자 유래 종양 오가노이드 모델에서 T세포의 활성 감소와 관련한 인자까지 확인했다.

전은성 서울아산병원 의생명연구소 교수는 “췌장암의 대표적 유전자 변이인 KRAS의 하위 유형 중 G12D 변이와 G12V 변이 비율이 약 2:1임에도 불구하고, 그간 G12V 변이에 대한 연구는 매우 부족한 실정이었다”며,

“이번 연구에서는 KRAS의 두 하위 유형을 비교 분석하여 KRAS G12V를 발현하는 췌장암 환자군의 면역세포가 더욱 활발하게 분포한다는 점을 확인했다. 이를 활용해 차별화된 치료 전략을 적용하면 췌장암 환자의 생존율을 크게 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

김송철 서울아산병원 간담도췌외과 교수는 “췌장암은 여전히 생존율이 낮지만, 지난 10년간 5년 생존율이 2배가량 증가할 만큼 치료기술이 활발하게 성장하고 있는 분야이기도 하다. 앞으로도 지속적인 연구를 통해 췌장암 환자들의 생존율을 높일 수 있도록 노력하겠다”고 말했다.

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 바이오의료기술개발사업, 중견연구자지원사업, 보건복지부의 질환유효성평가센터 과제를 통해 진행되었다.