[사진]울산의대 서울아산병원 융합의학과 김준기 교수, 간담도췌외과 전은성 교수, 융합의학과 조민주 박사수료생 · 고은영 연구원.

췌장암은 종양 자체뿐 아니라 종양을 둘러싼 미세환경 특히 섬유아세포가 치료 반응과 재발에 큰 영향을 미친다고 알려져 있다. 이 섬유아세포가 서로 다른 기능을 가진 여러 아형의 집단이라는 사실이 밝혀지면서 아형을 어떻게 구분하고 조절할지가 췌장암 치료의 관건이었다.

이에 국내 연구진이 무표지 라만 분광 기술을 이용해 췌장암 미세환경 속의 섬유아세포 아형들을 정밀하게 구분해 내는 데 성공했다.

울산의대 서울아산병원 융합의학과 김준기 교수, 간담도췌외과 전은성 교수, 융합의학과 조민주 박사수료생 · 고은영 연구원은 췌장암 미세환경을 구성하는 정상 세포인 성상세포와 이로부터 분화시킨 염증성 섬유아세포, 근섬유모세포를 대상으로 형광 표지나 염색 없이 라만 분광 현미경과 인공지능 기반 판별 알고리즘을 이용해 각 세포 아형이 가진 성분을 정량적으로 분석해 냈다.

이번 연구는 향후 췌장암 환자에서 섬유아세포 특성을 평가해 치료 반응을 예측하는 등 환자 맞춤형 치료 전략을 세우는 데 중요한 근거가 될 것으로 기대된다.

연구 결과는 화학·생명·의학 분야 저명 학술지 ‘생체재료 연구(Biomaterials Research, 5년 피인용지수 12.5)’ 최신호에 게재됐다.

췌장암은 초기에는 특별한 증상이 거의 없다. 발견 시기에는 이미 주변 장기로 암이 전이된 경우가 많아 근치 절제가 가능한 환자가 제한적이다. 기존 영상 검사와 혈중 종양표지자를 이용한 진단은 종양 크기나 혈중 수치를 중심으로 이뤄져, 종양 미세환경의 복잡한 변화를 반영하기 어렵고 치료 반응을 세밀히 예측하는 데도 한계가 있었다.

같은 병기라도 환자마다 치료 반응과 재발 양상이 다른 이유 중 하나가 바로 종양 미세환경이다. 특히 섬유아세포 아형의 구성과 기능 차이가 환자 치료 결과를 좌우하는 것으로 추정된다. 이에 따라 종양세포만 보는 진단을 넘어 종양을 둘러싼 기질세포까지 함께 평가하는 정밀 진단 기술에 대한 요구가 커져 왔다.

연구팀은 우선 공간 전사체 분석을 통해 사람 췌장암 조직에 존재하는 암 관련 섬유아세포(CAF)의 아형인 염증성 섬유아세포(iCAF, 염증반응 유발 물질을 분비해 암이 빨리 자라도록 도움)와 근섬유모세포(myCAF, 섬유조직 및 경직된 조직을 생성해 물리적으로 암 보호)가 서로 다른 위치에 분포하는 점을 관찰했다. 또한 염증성 섬유아세포는 염증 지질 대사 관련 유전자를, 근섬유모세포는 콜라겐과 세포외기질 관련 유전자가 두드러지게 발견된다는 사실을 확인했다.

이후 동일한 사람의 췌장 성상세포에서 iCAF와 myCAF를 분화시킨 다음, 라만 분광 기술을 이용해 각 아형 세포에서 스펙트럼을 추출했다. 주성분 분석 및 부분 최소 제곱 판별 분석 등의 머신러닝 기법으로 인공지능 알고리즘을 학습시켜 두 아형 세포 간의 화학 지문을 분석했다.

그 결과 콜라겐과 단백질을 반영하는 라만 스펙트럼과 지질 신호가 두드러지는 라만 스펙트럼 영역에서 두 아형 세포 간 뚜렷한 차이가 관찰됐다. 인공지능 분류 알고리즘은 99%의 높은 정확도로 두 세포를 구별해낸 것으로 나타났다.

김준기 울산의대 서울아산병원 융합의학과 교수는 “기존에는 세포 아형을 구별할 때 형광 항체 염색과 같이 세포 침습적인 방식을 선택할 수밖에 없었다. 이번 연구는 무표지 라만 분광 기술과 인공지능 분석만으로 세포 내 화학적 지문을 읽고 섬유아세포의 아형을 매우 높은 정확도로 구별할 수 있다는 사실을 밝힌 데 큰 의의가 있다. 향후 조직 생검이나 세포 배양 과정에서 무표지 라만 분광 기술을 적용해 종양 미세환경을 정밀하게 진단하고 치료 전략을 세우는 플랫폼을 구축할 계획이다”라고 밝혔다.

전은성 울산의대 서울아산병원 간담도췌외과 교수는 “췌장암 환자의 경우 종양 자체뿐 아니라 주변 기질 환경 특히 섬유아세포가 얼마나 공격적인 성향을 보이느냐에 따라 암의 진행 속도, 치료 반응, 예후 등이 크게 좌우된다. 이번에 구축한 라만 인공지능 기반의 섬유아세포 아형 분석은 향후 수술 전후에 환자별로 섬유아세포의 특성을 평가하고 항암 표적 면역치료 조합을 결정하는 데 중요한 지표가 될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부의 한국연구재단 연구사업과 바이오의료기술개발사업, 서울아산병원 생명과학연구원의 연구지원으로 수행됐다.

                          [그림] 라만분광법과 알고리즘 학습을 통한 암 관련 섬유아세포(CAFs) 구분.