병용투여, 도네페질 단독보다 혈장바이오마커 개선

"베타아밀로이드 플라크 형성 전 억제 가능성" 보고

■ 12개월, 도네페질 단독-기넥신 병용 혈장 바이오마커 평가 

"은행잎추출물을 치매치료제 도네페질과 병용하면 치매 원인을 억제할 수 있다".

"은행잎 추출물은 집중력 저하-기억력 감퇴 개선 효능을 인정받았는데, 인지장애 치료에 추가 옵션으로 효과가 있을 것"이라는 제언이 나왔다.

16일 순천향대병원 신경과 양영순 교수(대한치매학회 보험이사)에 따르면 최근 한국제약바이오협회에서 열린 ‘경도인지장애 환자 관리 최신 트렌드 간담회’에서 도네페질과 은행잎추출물 병용 연구결과를 담은 논문 ‘Efficacy of Ginkgo biloba as an adjunct to donepezil in amyloid PET-positive Alzheimer’s patients’를 소개에서 이같이 보고 했다.

연구 내용은 최근 발행된 국제 신경학 저널 프론티어즈인뉴롤로지(Frontiers in Neurology)에 게재됐다.

양영순 교수는 “은행잎추출물을 도네페질과 병용시 알츠하이머 치매의 원인으로 알려진 베타아밀로이드 플라크가 형성되기 이전 올리고머 단계에서 이를 억제할 수 있다는 가능성이 제기됐다”고 소개했다.

연구는 아밀로이드 PET 검사에서 양성 판정을 받은 알츠하이머 환자 101명을 대상으로 도네페질 단독 복용군 60명과 도네페질+은행잎추출물을 병용 41명으로 구분, 12개월간 추적 관찰했며, 연구에서는 SK케미칼의 기넥신을 섰다.

도네페질은 알츠하이머병에 가장 많이 사용되는 콜린에스터라제 억제제로 연간 처방액은 3190억원에 이른다. 

도네페질은 뇌에서 기억력과 주의력 등에 관여하는 신경전달물질인 아세틸콜린의 분해를 억제, 인지 기능 저하를 늦추는 것을 돕는다. ‘알츠하이머형 치매증상의 치료’ 적응증을 보유했고, 주로 경증에서 중증도 알츠하이머 환자에의 1차 치료제로 처방된다.

은행잎추출물은 천연물의약품으로 뇌에 흐르는 혈류를 개선, 뇌기능 향상에 도움을 준다. SK케미칼의 기넥신과 유유제약의 타나민이 대표 은행잎추출물 의약품이다. 지난해 674억원의 시장이 형성됐다.

은행잎추출물 효능은 ▶말초동맥 순환장애(간헐성 파행증) 치료 ▶어지러움, 혈관성 및 퇴행성 이명(귀울림) ▶이명(귀울림), 두통, 기억력감퇴, 집중력장애, 우울감, 어지러움 등의 치매성 증상을 수반하는 기질성 뇌기능장애의 치료 등에 승인받았다. 

은행잎추출물 고용량(240mg)은 ‘집중력, 기억력의 적하-감퇴, 현기증(동맥 경화 증상) 증상 동반의 정신 기능 저하’ 적응증을 인정받았다.

양 교수는 “이번 연구에서 단독 투여 대비 은행잎추출물 병용때 인지 기능 개선 효과와 함께 혈장내 베타아밀로이드의 독성 응집 경향도 유의하게 낮아질 수 있음을  확인했다”고 보고했다.

치료 효과 평가는 ▶혈액 기반 바이오 마커 MDS-Oaβ(Multimer Detection System–Oligomeric Amyloid β) ▶한국판 간이정시상태 검사K-MMSE ▶CDR-SB(Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes) 등을 측정, 약물 투약 전후의 변화를 관찰했다.

MDS-Oaβ 검사에서는 도네페질과 은행잎추출물 병용 투여군에서 도네페질 단독군보다 높은 수치의 감소를 확인했다.

MDS-Oaβ는 혈장 내 베타아밀로이드 단백질의 올리고머화 경향을 '수치화'한 바이오마커로 알츠하이며병의 조기 진단에 활용된다. 

베아밀로이드 단백질이 변형돼 독성이 강한 올리고머 형태로 전환되면 뇌에 플라크를 형성해 신경세포 손상과 뇌 위축을 가져오는 것으로 알려져 있다.

연구 결과 도네페질 단독 투여군에서 MDS-Oaβ 수치가 12개월간 큰 변화 없이 유지됐다. 도네페질과 기넥신을 병용 투약한 군에서는 수치가 0.87에서 0.72로 17% 나 감소했다.

양 교수는 “정상 단백질이 응집해 올리고머 형태가 되고, 이는 프로토피브릴(Protofibril) 단계를 거쳐 플라크를 형성해 뇌신경세포를 손상시킨다”면서 “MDS-Oaβ 수치 감소가 올리고머화라는 초기 단계부터 질병 원인을 관리할 수 있다는 데에서 치매 초기 치료와 관리의 중요한 방향을 제시"할 수 있을 것이라고 설명했다.

K-MMSE 결과에서도 병용 투약군의 인지 기능 향상됐다. 

K-MMSE는 국내에서 널리 사용되는 표준화된 인지기능 평가 도구로, 시간-장소 지남력, 기억력, 주의집중 및 계산력 등을 점수화해 종합적으로 평가하며, 치매 선별 검사로서의 신뢰성과 타당성이 여러 연구를 통해 입증된 바 있다.

▲12개월 후 도네페질 단독군 대비 기넥신 병용군의 인지기능 평가(K-MMSE) 결과

이 연구에서는 은행잎 추출물을 함께 복용환 환자의 경우 투약 전 21.2점에서 12개월 후 23.6점으로 2.4점의 인지력이 개선됐다. 도네페질 단독 복용군은 22.7점에서 22.5점으로 소폭 낮아졌다.

은행잎추출물 병용투여군은 투약 전 CDR-SB 점수가 3.4에서 12개월 후 2.6으로 0.8점 감소하며 일상생활 기능이 개선됐다. 도네페질 단독 복용군은 같은 기간 동안 3.4에서 3.6으로 소폭 증가했다. 

CDR-SB(Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes)는 식사, 의사소통과 같은 일상생활기능 정도를 평가해 전반적인 치매 심각도 평가 척도이다.

두 투약군 에서 심긱한 이상은 확인되지 않았고, 두통-설사-메스꺼움 등 경미한 반응이 일부 확인됐다. 도네페질 단독 투약군에서는 환자의 4.5%에서 어지럼증 반응이 나타났지만, 은행잎추출물 병용군에서 어지럼증이 없었다.

도네페질은 치매의 근본 원인으로 알려진 베타아밀로이드 플라크 형성에 직접적으로 관여하지 않는다. 

양 교수는 "그러나 도네페질+은행잎추출물 병용에서는 알츠하이머 뇌 기능의 증상 개선과 치매 증상 진행을 관리하는 상호 보완적인 작용을 나타낼 수 있다"고 설명했다.

은행잎추출물은 항산화와 항염증 효과, 혈류 개선 등 기전을 지닌 의약품으로 베타아밀로이드 응집을 억제하는 가능성이 확인됐다.

향후 타우 단백질, 염증 지표 등 다양한 바이오마커를 활용한 연구로 확대될 것으로 보인다.