TROP2 타깃 ADC와 면역항암제 병용...MSD·AZ 등 도전장

항체약물접합체(ADC)와 면역항암제 병용이 후기임상 에서 성과를 거두며 상용화 가능성이 커졌다.

그간 ADC와 면역항암제는 각각 단독요법에서 주요 고형암 환자들의 생존기간 개선에 크게 기여했다는 평가를 받았음으로써 병용요법의 상용화가 주목받고 있다.

길리어드, 트로델비+키트루다 병용 생존기간 개선 확인

25일 약업계에 따르면 길리어드는 최근 삼중음성유방암 환자를 대상으로 ADC '트로델비'와 MSD의 면역항암제 '키트루다' 병용요법의 임상3상 연구를 공개했다. 

임상에서 길리어드는 "트로델비+키트루다 병용요법이 삼중음성유방암 1차 치료제로서 가능성을 확인됐다"고 밝혔다.

이번 발표는 PD-L1 양성 전이성 삼중음성 유방암 환자의 1차 치료에서 ADC와 면역항암제 병용의 가능성을 최초로 제시한 결과라는 점에서 주목 받고있다.

삼중음성유방암은 에스트로겐(ER), 프로게스테론(PR)

인간표피성장인자수용체2형(HER2)은 모두 음성인 유방암이다. 전체 유방암 중 12~15%의 환자에서 발생한다. 

악성이고, 전이-재발이 높아 유방암 중에서도 예후가 좋지 않다. 표적 수용체가 모두 음성이어서 항호르몬요법이나 표적항암제 등 최신 치료법의 혜택을 받지 못한 채 오랜 기간 1세대 항암제인 세포독성 항암제에 의존했었다.

그러나 Trop-2 단백질 표적 ADC 트로델비가 등장, 전이성 삼중음성유방암 환자에게 치료의 길이 열렸다. 

트로델비는 Trop2 단백질과 결합해 세포독성물질을 암세포 내부로 투하하는 ADC다. Trop-2 단백질은 유방암에서 과발현되는 세포막항원으로 특히 삼중음성유방암의 90% 이상에서 과발현된다. 

트로델비는 표적항암제와 세포독성항암제의 장점은 살리고 건강 세포의 손상을 최소화할 수 있는 강점이 있다.

'ASCENT-04/KEYNOTE-D19'로 명명된 임상3상 연구는 삼중음성유방암 환자들을 대상으로 키트루다와 트로델비의 효능과 안전성 평가를 위해 진행됐다. 

임상에는 이전에 치료전력이 없는 PD-1 양성 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 환자 443명이 있다.

임상에선 트로델비+키트루다 병용군은 키트루다+의료진 선택 항암화학요법군 대비 무진행생존기간(PFS)에서 통계적 치료유의성을 확보했다. 전체생존기간(OS) 개선 경향도 있었다. 단, OS 데이터는 아직 성숙되지 않았고 추적관찰은 계속 중이다.

▲길리어드 ADC 항암제 '트로델비'(왼쪽)과.다이이찌산쿄·아스트라제네카 ADC 항암제 '다트로웨이'.

트로델비는 FDA 승인 유일의 TROP-2 표적 ADC 이다. 삼중음성유방암뿐 아니라 HR+/HER2- 유방암에서도 생존 잇점을 입증한 바 있다. 2020년 삼중음성 유방암 치료제로 첫 FDA 승인을 받았고, 2023년에는 내분비 치료 이후 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암으로 적응증이 확대됐다.

길리어드는 ▶PD-L1 음성 mTNBC 대상 1차 치료(ASCENT-03) ▶조기 TNBC(ASCENT-05) ▶HR+/HER2- 전이성 유방암(ASCENT-07) 등 다양한 HER2 음성 유방암 하위 유형에 대한 트로델비의 적응증 확대 3상을 다수 진행하고 있다. 

이 외에도 길리어드는 폐암, 부인암 등 다른 고형암으로도 범위를 넓히고 있다.

AZ, 임핀지+ADC 후보 다트로웨이 병용요법 가능성 모색

아스트라제네카 역시 면역항암제 '임핀지'와 ADC 후보물질 '다트로웨이'의 병용요법으로서 가능성을 보고 있다. 

이는 아스트라제네카가 엔허투 후발주자로 개발 중인 ADC다. 트로델비와 마찬가지로 TROP2 단백질 타깃이다.

'NeoCOAST-2'로 명명된 이 임상은 임핀지와 항암화학요법 병용에 새 약물을 추가, 비소세포폐암 수술 전후 요법에서 효능+안전성을 평가하는 방식이다.

2A부터 3B까지의 비소세포폐암 환자 202명이 임핀지+항암화학요법+올레클루맙군, 임핀지+항암화학요법+모날리주맙, 임핀지+항암화학요법+다트로웨이군에 무작위 배정됐다. 

1차 평가변수는 병리학적 완전반응(pCR) 비율, 안전성 및 내약성 등이었다. 

주요 2차 평가변수에는 연구자 평가 무사건 생존율(EFS), 수술 타당성, 주요 병리학적 반응(mPR) 비율, 객관적반응률(ORR) 등이 포함됐다.

임상에서 임핀지+항암화학요법+다트로웨이군은 pCR 비율 34.1%를 기록하며 세군 중 가장 높았다. 

해당 병용요법은 mPR 비율도 65.9%로 집계됐다. 3등급 이상 치료관련 이상반응(TRAE) 비율도 임핀지+항암화학요법+다트로웨이군이 18.5%로 가장 낮았다.

MSD는 삼중음성유방암 적응증 확보를 목표로 MK-2870의 임상3상 연구를 진행 중이다. 

MK-2870은 다트로웨이, 트로델비와 마찬가지로 Trop-2 단백질을 타깃하는 ADC.  MSD가 지난 2022년 중국 케룬 바이오텍으로부터 14억1000만달러 규모로 중국지역을 제외한 글로벌 권리를 도입했다.

MSD는 MK-2870 단독요법 또는 키트루다와 병용요법을 모두 확인하는 중 이다. 

지난핸 삼중음성유방암을 비롯해 자궁내막암, 비소세포폐암, 위암 등 총 8건의 임상시험계획(IND)을 국내에서 승인받았다.