ALK 유전자 변이 폐암 환자에서 표적치료제에 내성을 보이는 원인이 밝혀졌다.

연세대 의대 약리학교실 김형범 교수, 오형철·한연승 강사, 장유진박사 연구팀은 비소세포폐암의 주요 원인으로 알려진 ALK 유전자의 타이로신 키나제 영역에서 발생 가능한 변이 대부분을 기능적 분석을 통해 표적치료제 내성 지도를 구축했다고 5일 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘게놈 바이올로지(Genome Biology, IF 9.4)’에 게재됐다.

ALK 유전자 융합은 비소세포폐암 환자의 약 5%를 차지하는 주요 원인으로 알려져 있다. 표적치료제의 도입으로 환자들의 치료 성적이 획기적으로 향상되었으나, 약물 사용 후 1~2년 내 약물 저항성이 발생해 암이 재발하는 문제가 지속 보고되고 있다.

그림설명) 프라임 편집 기반 ALK 변이 스크리닝 플랫폼 ‘기능 아틀라스’ 모식도. ALK 타이로신 키나제 영역 내 발생 가능한 변이들을 실제 폐암 세포주에 도임하고 분석하는 전체 공정 과정. 이를 통해 각 세대별 표적치료제에 대한 반응성을 대규모 평가할 수 있음.

특히, 약물 저항성의 주요 원인인 획득저항성 돌연변이는 현재 임상 가이드라인에서 일부 변이만 알려져 있어 실제 임상에서 발견되는 다양한 변이에 대한 약물 반응을 예측하기 어려운 한계가 있다. 또한 3세대 치료제 이후 약물에 대한 저항성 기전이나 차세대 치료제에 대한 체계적인 변이 반응 데이터도 부족한 상황이다.

연구팀은 차세대 유전자 교정 기술인 프라임 편집(Prime Editing)을 활용해 ALK 타이로신 키나제 영역(엑손 20~28)에서 발생 가능한 단일염기 변이의 약 99%에 해당하는 3천 208개 변이를 폐암 세포주에 도입했다. 이후, 표적치료제 2세대 알렉티닙, 3세대 로를라티닙, 4세대 조티잘키브를 각각 투여해 각 변이가 약제들에 보이는 약물 감수성을 분석하고, 이를 정량화한 ‘기능 아틀라스(functional atlas)’를 구축했다.

‘기능 아틀라스’를 통해 연구팀은 기존에 알려진 약물에 대한 주요 저항성 변이뿐 아니라 잠재적 변이까지 모두 확인했으며, 변이별 약물 반응을 정량적으로 비교할 수 있는 데이터를 확보했다.

또한 각 변이가 갖는 약물 저항성 점수와 단백질 3D 구조를 이용한 모델링을 통해 약물 결합 부위 내 변이 외에도 구조적으로 떨어진 부위의 변이가 표적치료제의 결합을 방해하고 저항성을 유도할 수 있음을 확인했다. 이 같은 각 변이별 반응성 데이터는 환자의 유전자 검사 결과를 해석할 때 해당 변이가 실제 약물 저항성의 원인인지 판단하는 데 중요한 근거자료가 될 것으로 기대된다.

김형범 교수는 “이번 연구는 ALK 변이에 대한 약물 반응을 체계적으로 분석해 기능 지도를 구축했다는 점에서 의미가 있다”며 “향후 정밀의학 기반의 치료 전략 수립과 신약 개발 연구에 중요한 역할을 할 것으로 기대한다”고 말했다.