알레르기성 천식은 기도 내 염증과 부종으로 인해 호흡곤란과 극심한 기침을 동반한다. 아직 확실한 치료법이 없어 많은 환자가 삶의 질 저하를 호소하는데, 최근 국내 연구진이 멜라토닌 처리한 줄기세포가 천식에 효과가 있다는 사실을 동물실험으로 밝혀냈다.

서울아산병원 아산생명과학연구원 세포유전공학교실 신동명 · 융합연구지원센터 김상엽, 제주대학교 약학대학 정의만 교수(사진 왼쪽부터)팀은 중간엽줄기세포에 멜라토닌을 프라이밍해 천식 쥐에 투여한 결과, 폐 속 염증세포의 수가 확연히 줄어든 것을 확인했다.

프라이밍은 줄기세포에 어떤 물질을 미리 노출해 줄기세포의 기능을 높이는 기술이다. 멜라토닌 프라이밍 줄기세포는 줄기세포에 항산화와 항염 기능이 있는 멜라토닌 용액을 넣어 줄기세포가 멜라토닌의 영향을 받고 기능이 강화된 것을 말한다.

이번 연구는 멜라토닌이 중간엽줄기세포의 항염증과 면역조절 기능을 강화하는 기전을 밝히고, 멜라토닌 프라이밍 중간엽줄기세포가 실제 천식 동물모델에서 염증 감소 효과를 보인다는 사실을 처음 입증한 데 의의가 있다.

연구 결과는 화학공학 분야 학술지 중에서 상위 3%에 속하는 ‘케미컬 엔지니어링 저널(Chemical Engineering Journal, 피인용지수 13.2)’ 온라인판에 최근 게재됐다.

연구팀은 생체 내(in vivo) 실험 결과를 뒷받침하기 위해 멜라토닌이 어떤 메커니즘으로 중간엽줄기세포의 기능성을 강화하는지 확인하기로 했다. 특히 멜라토닌이 세포의 손상과 사멸, 이른바 페롭토시스 스트레스(철의 과한 작용으로 지질이 산화하면서 세포가 손상됨)로부터 중간엽줄기세포를 어떻게 보호하는지를 글루타치온의 동태를 모니터링해 밝히기로 했다. 글루타치온은 우리 몸의 대표적인 항산화 물질로, 세포 내 글루타치온이 충분하면 페롭토시스 스트레스를 견딜 수 있기 때문이다.

우선 멜라토닌이 글루타치온 동태를 향상시키는 기전을 밝히기 위해, 중간엽줄기세포 기능을 강화하는 주요 기전 중 하나인 CREB1-NRF2 경로에 집중했다. 이 경로는 세포 보호 물질인 글루타치온을 늘려주는 신호전달 회로로 알려져 있다.

연구팀은 포스터 공명 에너지 전달 기술(FRET)을 활용해 줄기세포 안의 단백질 활성 변화를 실시간 정밀하게 관찰했다. 그 결과 CREB1의 스위치 역할을 하는 PKA(Protein Kinase A) 단백질이 멜라토닌 프라이밍 중간엽줄기세포에서 더 활성화됐으며, 이에 따라 CREB1-NRF2 경로도 활성화되면서 글루타치온의 유지력이 증가됨을 확인했다.

연구팀은 추가로 전사체 분석을 진행해 JAK-STAT 경로의 활성화가 멜라토닌의 주요 기전 중 하나임을 밝혀냈으며, 궁극적으로 면역관문에 중요한 단백질인 PD-L1의 증가가 멜라토닌 프라이밍 중간엽줄기세포의 면역조절 기능 향상으로 이어진다는 것을 입증해냈다.

즉 멜라토닌은 CREB1-NRF2 경로를 활성화해 세포 보호와 항산화, 글루타치온 유지를 유도하는 한편, JAK-STAT 경로를 활성화함으로써 줄기세포의 면역 반응과 면역조절 능력을 강화하는 것을 알 수 있었다.

한편 공동 저자인 육군사관학교 정근홍 교수는 기관지폐포 세척액에서 면역세포를 세는 일을 머신러닝으로 자동화시켜 면역세포 분석에 있어 연구자 간 변이를 줄이고 효율적인 연구를 가능하게 했다.

신동명 서울아산병원 아산생명과학연구원 세포유전공학교실 교수는 “이번 연구는 단순히 멜라토닌의 항산화 효과를 입증한 수준을 넘어, 국제 약전에 등재된 안전한 물질인 중간엽줄기세포의 기능을 가장 효과적으로 향상시키는 후보물질로서 멜라토닌을 선별한 데 의의가 있다”고 말했다.

아울러 “연구에서 중간엽줄기세포의 치료 효능을 정량적으로 예측할 수 있는 실시간 산화환원지표와 포스터 공명 에너지 전달 기술을 활용해, 임상 적용이 가능한 고성능 줄기세포 치료제 개발의 실마리를 제시했다”고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단 중견연구자지원사업, 스팀연구사업 미래유망융합기술파이오니어사업과 범부처재생의료기술개발사업의 지원을 받아 진행됐다.

                                [그림] 난치성 천식서 ‘멜라토닌 프라이밍 줄기세포’ 치료 효과 확인.