연세대 의대 약리학교실 김형범 교수와 정유상, 유구상 박사 연구팀은 프라임 편집 기술을 이용해 만성골수성백혈병 세포에서 ABL1 유전자 변이에 따른 항암제 내성 패턴을 모두 확인했다고 25일 밝혔다.

이번 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering, IF 26.7)’에 게재됐다.

만성골수성백혈병은 BCR-ABL1 융합 유전자에 의해 생기는 대표적인 혈액암이다. 이 유전자는 세포의 ABL1 효소를 비정상적으로 활성화해 암세포가 계속 성장하게 만든다. 만성골수성백혈병은 4세대에 걸친 항암제가 개발됐으며, 많은 환자에게서 좋은 치료효과를 보이고 있다.

하지만 치료 기간이 지속되면 ABL1 유전자에 변이가 생겨 약에 대한 내성이 생기는 경우가 빈번하다. 유전자 변이가 발생하면 어떤 약에 내성을 보이고 반응하는지 알기 어려워 진료 현장에서 각 환자에 맞는 항암제를 선택하는데 어려움이 있다.

연구팀은 ‘프라임 편집기’라는 최신 유전자 교정 기술을 이용해, ABL1 유전자에 생길 수 있는 단일 아미노산 변이 98%(1954/1998)를 대상으로 항암제에 따른 내성 정도를 분석했다.

프라임 편집 기술을 이용해 인체 유래 만성골수성백혈병 세포주(K562) 안에서 ABL1 유전자에 발생할 수 있는 단일 아미노산 변이 1954종을 만들었다. 이후, 각각의 변이를 대상으로 1세대부터 4세대까지의 항암제인 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 보수티닙(bosutinib), 포나티닙(ponatinib), 애시미닙(asciminib) 등 총 5가지 약물에 대한 내성 정도를 평가했다.

그림설명) 1세대부터 4세대까지의 규명된 5가지 항암제별 ABL유전자 저항성 변이의 수

그 결과, 기존에 밝혀지지 않았던 361쌍의 약물 내성 변이를 새롭게 규명할 수 있었다. 특히, 기존 임상 지침에 없는 새로운 내성 변이들이 다수 나타났으며, 특정 약물에만 반응하거나, 여러 약물에서 동시에 내성을 보이는 변이 패턴도 확인했다.

또한 연구팀은 다른 인체 유래 만성골수성백혈병 세포주(KCL22)와 생쥐 모델에서 동일한 분석을 진행했으며, 재검증 결과에서도 일관된 결과값을 확인했다.

김형범 교수는 “이번 연구를 통해 ABL1 유전자 변이 전반에 대한 항암제 내성 정보를 확인할 수 있었다”면서 “앞으로 만성골수성백혈병 환자에서 유전자 변이가 발견되더라도 연구 데이터를 활용해 환자별 맞춤 정밀의료를 제공할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.