중앙대학교병원(원장 김성덕) 비뇨기과 장인호(사진)․황영미 교수팀은 최근 연구를 통해 방광암 치료에 있어 BCG 백신의 부작용을 줄이면서 BCG 항암치료의 효율을 증대할 수 있는 BCG 내성 관련 기전을 밝히는데 성공했다.(MEK inhibition enhances efficacy of bacillus Calmette-Guérin on bladder cancer cells by reducing release of toll-like receptor 2-activated antimicrobial peptides)

장인호 교수팀은 이번 연구에서 BCG의 방광 내 주입 시 선천면역 반응에 의한 항생물질 중 하나인 ‘항균펩타이드(Antimicrobial Peptides; AMPs)’의 분비 작용으로, 주입된 BCG의 효능이 저하된 것을 확인했다.

방광암은 방광에 생기는 악성종양인데 대부분은 암의 진행 단계가 방광 점막이나 점막 하층에만 국한된 ‘표재성 방광암(비근침윤성 방광암)’으로 종양세포가 근육까지 침투하지 않아 '경요도 방광암 절제술'로 초기 치료가 가능하고 예후 가 좋다.

하지만, ‘표재성 방광암’은 한 번의 방광암 수술로 완치되는 경우가 적고, 약 70%의 높은 재발률이 문제되어 이러한 재발을 낮출 수 있는 방법으로 결핵 예방 백신인 'BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 항암치료요법'이 표준항암면역요법으로 시행되어왔다.

 'BCG 방광암 항암치료요법'은 결핵균을 자연감염 효과를 모방해 만든 약독화(弱毒化)한 생백신인 BCG 백신을 방광 내 주입하는 방법으로, 방광암 재발률을 70%에서 20%로 낮출 수 있는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 

그러나 BCG 백신이 ‘표재성 방광암’ 치료에 매우 효과적이지만 모든 환자에게 적용되는 것은 아니며, 백신의 방광 내 주입으로 인해 결핵균에 대한 자연적인 인체의 면역기전이 작용해 방광염, 혈뇨 등의 부작용이 생기는 경우가 있을 뿐만 아니라, 우리 몸에서 BCG 백신을 거부해 방광암 재발을 낮추기 위한 효과 또한 경감시키는 것으로 확인돼, BCG 치료에 따른 부작용 및 내성 등의 문제가 극복해야 될 과제로 남아있었다.

연구팀은 BCG로 유도된 ‘항균펩타이드’는 세포내 신호 전달을 매개하는 ‘미토겐 활성화단백질 키나아제(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)’ 경로를 통해 발현되는 것을 확인했다.
 
또한, 연구진은 BCG 주입에 따른 세포내 신호 전달을 위한 수용체로서 병원체를 인지하는 단백질인 ‘톨유사수용체(Toll-like receptors, TLRs)’가 관여하며, 이중 ‘톨유사수용체2(TLR2)를 통해  ‘MAPK’ 경로 활성화 중 단백질 ‘세포외신호조절인산화효소(Extracellular signal-Regulated Kinase, ERK1/2 또는 MEK)'가 중간 매개체로 작용함을 밝혀냈다.

그 결과, 연구팀은 TLR2 수용체를 차단하여 MAPK 경로를 비활성화함으로써, BCG의 세포내 내재화를 막는 항균펩타이드의 발현을 억제하고, 중간 매개체인 ERK 단백질에 억제제를 사용하여 TLR2-MAPK 경로를 차단함으로써 BCG 항암효과를 증대시킬 수 있음을 실험을 통해 확인했다.

장인호 교수는 “이번 연구를 통해 방광암 환자에서 BCG에 의해 유도된 방광암 세포에서의 ‘항균펩타이드’의 억제가 방광암에 있어 BCG 항암치료 효능을 향상시키기 위한 중요한 표적 물질임을 확인했다”고 말하며, “이번 연구는 방광암 치료에 효능을 가진 BCG의 치료 효율 증대를 도모하는 임상적 의미를 가짐은 물론 새로운 시도를 통한 방광암 환자에서 면역치료 효율을 높이는 타깃 경로의 발굴이라는 점에서 큰 의의가 있다”고 말했다.

이번 연구 논문은 미국의 저명한 국제암학술지인 Oncotarget 최신호에 게재되었다.