루푸스의 발병에 관여하는 특정 유전자 변이가 새롭게 밝혀져 향후 루푸스 치료에 한 걸음 더 나아갈 수 있게됐다. 

22일 한양대학교류마티스병원 류마티스내과 배상철 교수(사진)팀에 따르면 연구를 통해 특정 대립유전자 변이에 의해 루푸스의 발병 위험이 증가되고, 다른 특정 대립유전자 변이는 루푸스 발병 위험을 감소시키는 등 다수의 유전변이가 루푸스 발병과 연관있음을 밝혀 냈다.

배 교수팀은 또 별도의 연구에서 한국인과 중국인 2,500명의 루푸스 코호트에서도 동일한 결과가 재현된다는 사실도 규명해냈다.

‘전신성 홍반성 루푸스’는 주로 20~30대 젊은 여성에서 나타나는 대표적인 류마티스 질환 중 하나로 정확한 발병 원인은 밝혀지지 않았지만 유전적, 환경적, 호르몬적 인자의 복합적인 작용으로 면역체계에 이상이 생겨 발생하는 자가면역질환으로 알려져 있다.

루푸스는 면역체계에 이상이 생겨 자기 몸을 스스로 파괴하는 자가면역질환 중 하나로 피부·관절·뇌·신장·심장·폐 등 신체 어느 부위에서나 발생할 수 있기 때문에 매우 다양한 증상이 나타난다. 이 때문에 ‘천의 얼굴을 가진 병’이라고 일컬어진다. 다양한 자가 항체와 면역 복합체의 형성에 의해 조직의 염증과 손상이 일어난다.

또한 다수의 유전자 변이가 복합적으로 발생해 생기는 질병으로 알려져 있으나 지금까지도 많은 유전자 변이가 밝혀지지 않은 상황이다.

배상철 교수팀은 이러한 연구결과를 류마티스 질환 최고 권위지에 논문 2편을 통해 2015년 12월 14일자로 동시에 게재됐다.

두 논문이 게재된 미국 학술지는 ▶‘Influence of Susceptibility HLA-DRB1 alleles on the clinical subphenotypes of Systemic Lupus Erythematosus in Koreans’와 ▶‘Identification of a systemic lupus erythematosus risk locus spanning ATG16L2, FCHSD2, and P2RY2 in Koreans’라는 제목으로 실렸다.

첫 번째 논문은, 대규모 한국인 루푸스 코호트를 기반으로 루푸스의 발병 원인을 밝히기 위해 발병 위험을 가장 높이는 HLA-DRB1 유전자의 다양한 대립유전자 변이를 규명한 것으로, 연구팀은 한국인 루푸스 환자 1,089명과 대조군 2,161명의 HLA-DRB1 유전자를 정밀 분석했다.

그 결과, 한국인에서는 HLA-DRB1*15:01, *09:01, *08:03, *07:01 대립유전자 변이가 루푸스의 발병 위험을 증가시키고, *12:02, *11:01 대립유전자 변이는 루푸스 발병 위험을 감소시킨다는 새로운 사실을 밝혔다. 또 이 4가지 위험유전자(HLA-DRB1*15:01, *09:01, *08:03, *07:01)는 루푸스 발병에 중요한 자가항체 생성을 유도하며, 다양한 임상증상을 일으킨다는 사실도 추가로 밝혀냈다.

그림1. 루푸스 발병기작에서 HLA-DRB1의 역할

두 번째 논문은, 8,000명의 전장 유전체 변이 분석을 통해 특정 유전자 변이를 최초로 규명한 것으로, 미국 연구진과 함께 이번 프로젝트를 주도한 연구팀은 총 5,500명의 한국인 루푸스 환자군과 비환자군을 대상으로 DNA상의 단일염기다형성(SNP)을 전장 유전체(whole genome) 수준으로 분석했다.

그 결과, 11번 염색체 q14 위치의 3개 유전자(ATG16L2, FCHSD2, P2RY2)에 존재하는 다수의 유전변이가 루푸스 발병과 연관되어 있음을 규명했으며, 별도의 한국인과 중국인 2,500명의 루푸스 코호트에서도 동일한 결과가 재현된다는 사실도 규명했다. 또한 HLA 유전자를 포함한 기존에 알려진 루푸스의 원인 유전자 10종은 한국인 루푸스 환자에서도 동일한 영향력을 보인다는 것도 추가로 밝혀냈다.

그림2. 루푸스 전장유전체 연관성 분석 결과

배 교수는 “HLA-DRB1 유전자는 인간 유전체에서 가장 변이가 심하고 구조가 복잡해 그동안 루푸스 발병과 연관성 있는 대립유전자 변이를 밝혀내기가 쉽지 않았지만, 이번 대규모 한국인 루푸스 코호트를 기반으로 발병에 관여하는 HLA-DRB1 변이가 밝혀짐에 따라 궁극적으로 루푸스 예측의학 발전에도 큰 기여를 할 것”이라고 말했다.

이 논문의 교신저자 중 1명인 배 교수는 “이번 대규모 전장 유전체 분석을 통해 규명한 새로운 유전자는 매우 신뢰성 높은 루푸스 발병의 유전변이로 향후 더욱 정확한 발병 예측이 가능하게 될 것”이며, “이후 기능연구를 통해 루푸스의 발병 기작에 대한 보다 더 넓은 이해에 도움될 것”이라고 말했다.

두 연구는 모두 보건의료연구개발사업(연구자 창의형 융합 기반연구- 유전체 임상적용 기반기술)의 지원을 통해 진행됐다.