뇌 흑질의 신경세포가 죽어서 발병하는 파킨슨병이 신경세포가 아닌 신경교세포의 이상에 의해 발병할 수 있다는 사실을 국내 연구진이 처음 밝혀냈다.

아주대학교 의과대학 대학원 의생명과학과 조은혜<사진> 교수(약리학교실)는 파킨슨병 유전자 LRRK2에 돌연변이(G2019S)가 생긴 쥐에서 뇌의 이상 유무를 정찰하는 신경교세포의 하나인 마이크로글리아의 움직임이 둔화되는 것을 확인했다.

이와 관련한 기전으로 돌연변이 LRRK2의 과도한 인산화 작용이 세포 이동에 중요한 역할을 하는 FAK(Focal Adhesion Kinase)의 활성화를 억제한다는 것을 확인하였으며, LRRK2 인산화 작용 저해제가 돌연변이에 의해 둔해진 마이크로글리아의 움직임을 다시 정상 수준으로 회복시키는 것을 확인했다.

지금까지 뇌질환 연구는 신경세포의 죽음 자체에 집중되어 왔으나 사람의 뇌는 10%의 신경세포와 90%의 신경교세포로 이루어져 있다. 신경교세포는 신경세포의 생존과 뇌기능 유지에 필수적이어서 신경세포의 죽음은 신경세포의 이상에 의해서 일어날 수 있지만 신경교세포의 이상에 의해서도 일어날 수 있다.

그러한 맥락에서 이번 연구는 파킨슨병 유전자 LRRK2의 새로운 타겟 단백질로 FAK를 확인하고, LRRK2와 FAK의 활성화를 조절하면 돌연변이(G2019S)로 인해 나타나는 마이크로글리아의 기능저하와 신경세포 손상을 억제할 수 있다는 것을 밝힌 것이다. 다시 말해, 파킨슨병 유전자의 이상이 신경교세포의 기능 이상을 초래하고 이로 인해 신경세포의 손상이 일어날 가능성을 제시한 것이다.

의생명과학과 조은혜 교수는 “이번 연구는 뇌연구의 미발굴 영역인 신경교세포에 주목했다는 점에서 의미가 크다고 할 수 있으며, 이 연구를 통해 파킨슨병의 새 발병 원인을 제시한 만큼 이제와는 다른 새로운 치료타겟을 발굴하고, 이를 다른 퇴행성 뇌질환의 원인을 밝히는 데에 접목시킬 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구결과는 생명과학분야의 세계적 권위의 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF=11.47)’ 최신호 온라인판에 게재됐다.

▮연구 배경
파킨슨병은 치매와 함께 대표적인 퇴행성뇌질환으로 평균 수명의 증가와 더불어 환자의 수가 점차 증가하고 있다. 파킨슨병은 중뇌 도파민성 신경세포의 죽음으로 운동장애가 나타나지만 아직까지 그에 관한 정확한 원인은 알려져 있지 않다.

지금까지 파킨슨병을 비롯한 뇌질환에 연구는 신경세포의 죽음 자체에 집중되어 왔다. 그러나 사람의 뇌는 10%의 신경세포와 90%의 신경교세포로 이루어져 있다. 신경교세포는 신경세포의 생존과 뇌기능 유지에 필수적이므로 신경세포의 죽음은 신경세포의 이상에 의해서 일어날 수 있지만, 신경교세포의 이상에 의해서도 일어날 수 있다. 특히, 신경교세포의 기능이 노화나 유전자의 이상에 의해 서서히 퇴화되어 더 이상 신경세포를 지지하지 못하게 되어 신경세포가 죽는 일련의 과정은 수년에서 수 십 년에 걸쳐 진행 되는 퇴행성뇌질환의 발병과 진행과정을 설명하기에 적합한 모델이다.

신경교세포의 하나인 마이크로글리아는 뇌의 이상 유무를 정찰하는 세포로 뇌 손상에 빠르게 반응하여 손상부위를 격리시킴으로써 손상이 주변 조직으로 퍼져나가는 것을 막는다. 이러한 마이크로글리아의 탐색기능이 저하되면 손상이 확대되며, 노화된 뇌에서 마이크로글리아의 탐색 기능이 저하되어 있다고 보고 된 바 있다. 

유전성 파킨슨병은 전체 파킨슨병의 10% 정도에 불과하지만, 관련 유전자의 기능을 밝힘으로써 파킨슨병의 원인을 이해하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 지금까지 확인된 파킨슨병 유전자는 20가지 정도이며, 그 중 LRRK2(leucine rich repeat kinase 2) 유전자의 G2019S 돌연변이는 유전성 파킨슨병뿐만 아니라 산발성 파킨슨병에서도 나타나므로 이에 대한 연구가 집중되고 있다. LRRK2는 다른 파킨슨병 유전자와 같이 마이크로글리아에서도 발현되며, 더욱이 세포의 움직임에 관여하는 actin 단백질의 작용을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 마이크로글리아의 기능이 LRRK2와 LRRK2 G2019S 돌연변이에 의해 조절되는 양상을 비교 분석하여 마이크로글리아의 기능 이상이 파킨슨병과 관련될 가능성을 조사하였다.

▮연구 내용
본 연구에서는 레이저와 수술용 바늘에 의한 손상에 대한 마이크로글리아의 반응을 LRRK2 G2019S 돌연변이 쥐와 정상 쥐에서 관찰하였다. 그 결과, 정상 쥐에 비해 G2019S 돌연변이 쥐에서 마이크로글리아의 움직임이 둔화되는 것을 확인하였다. 이러한 현상은 배양한 마이크로글리아에서도 동일하게 관찰되었다. 관련 기전으로 LRRK2가 세포의 이동에 중요한 Focal Adhesion Kinase (FAK)에 존재하는 threonine을 인산화시키고, 이를 통해 FAK의 활성화에 필요한 Tyrosine 인산화를 억제한다는 것을 확인하였다.

G2019S 돌연변이는 증가된 인산화작용을 통해 FAK의 threonine을 필요 이상으로 인산화시키고, 결과적으로 FAK의 활성화를 억제하여 마이크로글리아의 움직임을 억제한다는 것을 확인하였다. 이와 더불어, LRRK2의 인산화작용 저해제가 G2019S 돌연변이 마이크로글리아 움직임을 다시 정상수준으로 회복시키는 것을 확인하였다.

▮기대 효과
지금까지 퇴행성뇌질환의 연구는 신경세포 자체의 이상으로 발생하는 신경세포의 죽음과 이를 억제하기 위한 방법을 개발하는 데에 초점이 맞추어져 왔다. 그러나 본 연구의 결과는 파킨슨병 유전자의 이상이 마이크로글리아를 비롯한 신경교세포의 기능 이상을 초래하며, 이로 인해 신경세포의 손상이 일어날 가능성을 제시하였다. 이를 바탕으로,

첫째, LRRK2의 새로운 타겟 단백질로 확인한 FAK을 조절하여 G2019S 돌연변이에 의해 나타나는 마이크로글리아의 기능 저하뿐만 아니라 신경세포의 생존과 기능 이상을 회복시키는 방안을 고려해 볼 수 있다.
둘째, 기초학문적으로 뇌연구의 미발굴 영역인 신경교세포의 작용을 이해할 수 있다.
셋째, 파킨슨병의 새로운 발병 원인을 제시함으로써 이제까지와는 전혀 다른 파킨슨병의 치료 타겟의 발굴을 가능하게 한다.
넷째, 노화와 관련된 다른 퇴행성뇌질환의 원인을 밝히는 로드맵을 제공할 수 있다.
다섯째, 신경교세포의 작용을 조절하는 것은 뇌질환의 치료에 적용하고자 하는 줄기세포의 생존과 분화를 최적화시키기 위한 방안이 될 수 있다.