미란성 식도염-비미란성 위식도 역류 모두 1-2차 평가지표 충족

모든 중증도 미란성 식도염 2주-8주치료 PPI대비 치유효과 우월

 비미란성 위식도 역류질환에서 위산 역류 및 24시간∙야간 

가슴 쓰림 증상 등 모두 위약 대비 유의한 개선 효과 보여

혈청 가스트린 정상, 안전-내약 PPI(란소프라졸)-위약 유사

HK이노엔의 위식도 역류질환 신약 케이캡(성분명 테고프라잔)이 미국 3상 임상시험을 성공적으로 마쳤다. 

케이캡은 미란성 식도염(EE) 및 비미란성 위식도 역류질환(NERD) 임상 모두에서 1차, 2차 평가지표를 충족했다. 

특히 2주차, 8주차 미란성 식도염 치유에서 PPI대비 우월성까지 입증했다.

24일 HK이노엔은 이 같은 임상 퀘거는 지난 2021년 미국 세벨라(Sebela Pharmaceuticals)에 기술이전한 이후 3년 만의 성과로 향후 케이캡의 미국시장 진출에 본격 속도가 붙을 예정이라고 밝혔다. 

HK이노엔은 미국 파트너사 세벨라가 23일(현지시각) 위식도 역류질환(GERD) 환자를 대상으로 테고프라잔(국내 제품명: 케이캡)을 평가한 두 건의 미국 3상 임상시험 'TRIUMpH'의 주요 결과(톱 라인)를 발표했다고 전했다. 

이번에 톱라인을 발표한 미국 3상 임상시험은 미란성 식도염(EE)과 비미란성 위식도 역류질환(NERD) 환자를 대상으로 실시한 것이다. 

미국 임상은 2021년 HK이노엔과 라이선스 계약을 체결한 미국 파트너사 세벨라의 소화기 의약품 전문 계열사 브레인트리(Braintree Laboratories, Inc.,)가 진행했다. 

미란성 식도염 및 비미란성 위식도 역류질환 임상 결과, 테고프라잔은 1차 및 2차 평가지표 모두 충족했다. 

특히 미란성 식도염 임상에서는 미란성 식도염 전체 환자군과 중등도 이상의 식도염(LA 등급 C, D)환자군 모두의 2주 및 8주차 치유율에서 PPI(란소프라졸) 대비 통계적 우월성을 입증했다.

비미란성 위식도 역류질환 임상시험에서 테고프라잔은 가슴 쓰림(야간 및 가슴 쓰림 없는 날)과 위산 역류 모두에서 완전한 증상 개선 효과가 확인됐다. 

한편 미국 파트너사 세벨라는 이번 임상시험 외에 추가로 진행 중인 ‘미란성 식도염 치료의 유지요법’ 3상 임상시험을 올해 3분기에 마칠 예정이다. 

2025년 4분기에는 미국 FDA에 미란성 식도염 및 비미란성 위식도 역류질환 적응증을 포함한 신약허가신청(NDA)을 제출할 계획이다. 

세벨라는 이번 TRIUMpH 연구 결과를 권위 있는 학술지에 투고하고, 주요 소화기학회에서 발표할 예정이다.

세벨라 파마슈티컬스의 사장 겸 CEO인 앨런 쿡(Alan Cooke)은 "테고프라잔이 미란성 식도염 및 비미란성 위식도 역류질환 임상시험에서 1차 및 2차 평가지표를 모두 달성해 기쁘다. 특히 미란성 식도염에서는 란소프라졸 대비 2주 및 8주 치료 모두에서 우수한 치유 효과를 보인 점이 고무적”이라고 전했다. 

이어 "세벨라는 40년 넘게 소화기내과 치료 분야와 소화기 질환의 영향을 받는 환자들을 위해 최선을 다하고 있다. 앞으로 테고프라잔은 기존 PPI 치료에 충분히 반응하지 않는 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

와일 코넬 의과대학 임상 의학 교수이자 제이 모나한(Jay Monahan) 소화기 센터장인 펠리스 슈놀-서스먼(Felice Schnoll-Sussman)박사는 “테고프라잔의 미란성 식도염 데이터는 P-CAB 계열이 PPI보다 우수한 효과를 나타낼 수 있음을 보여주며 테고프라잔이 다른 약제에 비해 이점을 제공할 수 있음을 시사한다”고 말했다.  

캔자스 의과대학 교수이자 현 미국소화기내시경학회장인 프라티크 샤르마(Prateek Sharma)박사는 “가슴 쓰림과 위산 역류가 위식도 역류질환의 주요 증상이지만, 그동안 가슴 쓰림 증상 개선만 이야기해왔다"면서 "아마 이전 약물 치료 연구들은 P-CAB계열의 테고프라잔과 달리 위산 역류 증상 감소를 보여주지 못했기 때문일 것”이라고 말했다. 

HK이노엔 곽달원 대표는 “대한민국이 개발한 신약 케이캡이 세계 최대 의약품 시장인 미국에서 성공적으로 3상 임상시험을 마쳐 매우 뜻깊게 생각한다”며 “세벨라 및 브레인트리와의 긴밀한 협업을 통해 앞으로도 테고프라잔이 미국을 포함한 글로벌 시장에서 위식도 역류질환 치료의 새로운 표준으로 자리잡을 수 있도록 최선을 다할 것“이라고 밝혔다. 

한편 테고프라잔은 미국 1상 임상시험에서 식이 영향이 없었고, 투약 후 45분 이내에 위 내 산도를 빠르게 pH.4이상으로 조절했다. 

이는 테고프라잔이 PPI로 조절되지 않는 환자에게 ‘빠른 약효발현’이라는 강점으로 차별화된 치료 옵션을 제공할 수 있는 근거가 될 전망이다. 

TRIUMpH 연구에서 발생한 개별 이상반응은 3% 미만으로 대부분 경미하고 일시적인 수준이었다. 

심각한 이상반응 발생률 또한 2% 미만으로, 테고프라잔, PPI, 위약 그룹 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 테고프라잔 및 란소프라졸 투여 환자의 평균 혈청 가스트린 수치는 연구 기간 동안 정상 범위(0-180 pg/ml)를 유지했다.

테고프라잔은 HK이노엔이 개발한 대한민국 30호 신약 케이캡의 성분명이다. 

케이캡은 P-CAB계열 위식도 역류질환 신약으로,  국내에 2019년 출시돼 2024년까지 누적 7,054억 원의 처방실적을 기록했다. ▶빠른 약효발현 ▶6개월 장기복용 안전성 확보 등의 특징으로 국내 소화성 궤양용제 원외처방실적 1위를 차지하고 있다. 

국내 포함 48개국과 기술수출 또는 완제수출 계약을 체결했고, 이 중 15개국에서 출시됐다. 

[참고] TRIUMpH 소개

TRIUMpH 프로그램은 미국 위식도 역류질환(GERD) 환자를 대상으로 한 테고프라잔의 3상 임상시험으로 구성되어 있으며, 여기에는 △미란성 식도염(EE) △비미란성 위식도역류질환(NERD)이 포함됨. 두 시험 모두 다양한 인종과 인구통계를 반영한 미국 환자를 대상으로 다기관, 이중 눈가림 방식으로 수행됨.

미란성 식도염 3상 임상시험은 총 1,250명(이 중 LA Grade C/D 환자 463명)이 참여한 대규모, 다기관, 이중 눈가림 시험으로, 테고프라잔과 란소프라졸의 안전성과 유효성을 비교하여 미란성 식도염의 치유, 유지, 가슴 쓰림 완화 여부 등을 평가함. 

미란성 식도염 치유 단계의 1차 및 2차 유효성 평가지표는 계층적으로 구조화되었으며, 2차 유효성 평가지표 검증은 이전 평가지표가 통계적으로 유의할 경우에만 시작하여 계속 진행됨. 사전 지정된 모든 유효성 평가지표(표1)는 검증되었으며 통계적 유의성을 달성함.

표1. TRIUMpH-EE(미란성 식도염) 유효성 평가지표

▶1차 평가지표

1. 8주차까지 완치된 모든 환자 비율 % (비열등성)

▶2차 평가지표

2. 24시간 가슴 쓰림 없는 날의 비율 % (비열등성)

3. 8주차까지 완치된 LA 등급 C/D 환자 비율 % (우월성)

4. 2주차에 완치된 LA 등급 C/D 환자 비율 % (우월성)

5. 8주차까지 완치된 모든 환자 비율 % (우월성)

6. 2주차에 완치된 모든 환자 비율 % (우월성)

비미란성 위식도 역류질환 3상 임상시험은 총 800명이 참여한 대규모, 다기관, 이중 눈가림 시험으로, 테고프라잔과 위약을 비교해 안전성과 유효성을 평가함. 주요 평가지표는 24시간 가슴 쓰림 없는 날의 비율이었으며, 야간 가슴 쓰림 없는 날 및 위산 역류 증상 없는 날 비율도 주요 평가 지표에 포함됨. 

1차 평가지표: 4주 동안 24시간 가슴 쓰림이 없는 날의 비율 (%)

2차 평가지표: 4주 시점에 주 증상(가슴 쓰림 및 위산 역류)이 완전히 소실된 환자의 비율(%)

*오전 및 오후 일지에 가슴 쓰림 증상이 보고되지 않은 날을 '24시간 가슴 쓰림이 없는 날'로 정의한다.

위식도 역류질환(Gastroesophageal reflux disease, ‘GERD’)

- 위 내용물이 식도로 역류하여 가슴 쓰림(heartburn), 위산 역류(acid regurgitation)와 같은 불편한 증상을 일으키거나, 심해지면 합병증을 유발하며 호전과 악화를 반복하는 만성 질환

- 내시경 검사를 통해 식도염 유무에 따라 미란성, 비미란성 위식도 역류질환으로 나뉨.

▶미란성 식도염(erosive esophagitis, ‘EE’)

: 역류 증상이 있고, 내시경 검사상 점막 병변이나 식도염이 발견된 경우

▶ 비미란성 위식도 역류질환(Non-Erosive Reflux Disease, ‘NERD’)

: 역류 증상은 있으나 내시경 검사상 점막 병변이나 식도염이 없는 경우

LA등급 (The Los Angeles Classification)

- 로스앤젤레스 세계 소화기 학회에서 처음 발표된 미란성 식도염 진단 기준으로, 점막 결손 길이와 원주 방향의 크기에 따라 LA A등급부터 D등급으로 분류하고 있다.

P-CAB (Potassium Competitive Acid Blocker, 칼륨 경쟁적 위산분비 차단제/HK이노엔 케이캡(테고프라잔))

- 위산에 의해 활성화될 필요없이 직접 프로톤펌프의 칼륨 이온과 경쟁적으로 결합. 즉 칼륨 이온과 프로톤펌프의 결합을 방해하여 위산이 분비되는 것을 차단하는 원리. 

- 따라서 식사와 무관하게 투약 가능하고, 투여 첫날부터 빠르고 강력한 위산분비 억제효과를 나타내며, 약효도 PPI 대비 오래 지속돼 야간 위산분비 억제 우수. 

PPI (Proton Pump Inhibitor, 프로톤 펌프 저해제/란소프라졸 등)

- 위산 분비의 최종 단계에 관여하는 위 내 프로톤 펌프 (Hydrogen/Potassium Adenosine Triphosphatase ; H+/K+-ATPase; Proton pump)를 비가역적으로 저해함으로써 위산 분비를 차단. 

- PPI는 전구물질(prodrug)로, 위산에 의해 활성화된 후 프로톤 펌프와 결합해 위산분비를 억제하기 때문에 식사 전에 투약해야 하고 반복 투여 시(3~5일)에 최대 효과에 도달함. 

[HK이노엔㈜]

HK이노엔㈜은 1984년 CJ제일제당 제약사업부로 설립되어, 2014년 CJ헬스케어로 출범했다. 2018년 콜마그룹에 편입되어 2020년 HK이노엔㈜으로 사명을 바꾸고 새롭게 출발했다. 

HK이노엔㈜은 ‘고객의 더 나은 삶을 위해 건강한 세상을 만든다’는 사명 아래 전문의약품과 Health, Beauty 영역에서 기술 중심의 사업 경쟁력을 갖고 있다. 전문의약품 영역에서는 대한민국 30호 신약 ‘케이캡(K-CAB)’을 개발 및 블록버스터 신약으로 키운 역량을 바탕으로, 시장가치가 높은 혁신적인 의약품 개발에 역량을 집중하고 있다. Health, Beauty 영역에서는 숙취해소제 ‘컨디션’을 시작으로 음료, 건강식품, 화장품 분야로의 확장을 통해 회사의 미래가치를 더욱 높이고 있다. www.inno-n.com

[Sebela Pharmaceuticals®]

세벨라 파마슈티컬스는 소화기내과 분야에서 시장 선도적인 위치를 차지하고 있으며 여성 건강 혁신에 중점을 두고 있는 미국 제약 회사다. 세벨라 파마슈티컬스의 계열사인 Braintree Laboratories, Inc.는 40년 이상 대장내시경 스크리닝 제제의 시장을 선도해 왔으며, 혁신적인 처방 대장내시경 제제와 여러 소화기내과 제품 포트폴리오를 발명, 개발 및 상용화했다. Braintree는 소화기내과 후기 임상 개발 프로그램 파이프라인도 보유하고 있다. www.sebelapharma.com