다발성골수종, 내막암, 방광암 등 다양한 암을 유발하는 돌연변이 수용체를 효과적으로 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질이 도출됐다.

이번 선도물질 도출로 그동안 기존 약물내성을 해결할 수 있는 신규 약물이 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

 연세의대 의생명과학부 심태보 교수(사진)연구팀은 약물내성을 유발하는 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 돌연변이종들을 효과적으로 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발굴했다고 17일 밝혔다. 이번 연구결과는 의약화학 분야 국제학술지 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), IF 7.446)’ 최신호에 게재됐다.

 FGFR 단백질은 세포막 수용체로서 세포의 성장, 침윤, 전이, 생존 및 분화를 조절하는데 돌연변이가 발생하면 다양한 암을 유발한다. 대표적인 FGFR 돌연변이종으로는 ‘게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이’와 ‘분자 브레이크(molecular brake) 돌연변이’가 있다. 이 돌연변이종들은 다발성 골수종, 자궁내막암, 담관암, 방광암 등을 유발한다.

 FGFR 돌연변이종에 따른 암의 경우 기존 치료제들에 내성을 보이는 경향이 있다. FGFR 돌연변이종을 효과적으로 저해하는 신규 저해제 발굴을 통해서 기존 치료제들에서 보이는 약물내성을 극복하는 것이 중요하다.

 연구팀은 신규 유도체 설계 합성과 구조-활성 연구를 통해 기존 치료제 인피그라티닙에 내성을 가진 FGFR 돌연변이들에 우수한 활성을 보이는 선도물질 ‘17a’를 도출했다.

  연구팀은 도출한 선도물질 17a를 시험관 평가와 동물효능 평가를 통해 FGFR 돌연변이종에 대한 저해능력을 분석했다.

 분석 결과, 선도물질 17a는 FGFR ‘molecular brake 돌연변이종’을 강하게 억제할 뿐만 아니라, 기존 표적항암제들보다 ‘gatekeeper 돌연변이종’을 강하게 억제하는 것으로 나타났다. 선도물질 17a는 기존 치료제 인피그라티닙에 비해, FGFR 돌연변이종을 보유한 암세포의 세포자멸사를 약 5배 높게 유도했고 또한 전이를 4.4배에서 9배 높게 억제하는 것으로 확인됐다.
 

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​그림1) 전이성 미분화 자궁내막암 세포(AN3CA)와 방광암 세포(J82) 전이 저해 능력, 선도물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포의 생장을 기존 저해제 대비 1.8배에서 14배 높게 억제하는 것으로 나타났다.

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선도물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포의 생장을 기존 저해제 대비 1.8배에서 14배 높게 억제하는 것으로 나타났다.

 연구팀은 또한 마우스실험을 통해 선도물질 17a의 생체효능 시험을 진행했다. 마우스 모델에 FGFR 키나아제 저해제 효과를 평가할 수 있는 세포를 이식하고 2주 동안 경구로 하루 1회 선도물질 17a를 투여했다.

그림2) FGFR3-V555M-Ba/F3 이식한 마우스 모델을 이용한 17a의 생체효능, 선도물질 17a를 투여한 마우스모델은 체중감소 없이 동일 용량(30mpk)에서 종괴생장억제력이 69.5%로 기존 저해제 인피그라티닙을 투여한 결과(51%) 보다 더 우수한 결과를 보이고 용량에 비례하는 생체효능을 보였다.

 선도물질 17a를 투여한 마우스모델은 체중감소 없이 동일 용량(30mpk)에서 종괴생장억제력이 69.5%로 기존 저해제 인피그라티닙을 투여한 결과(51%) 보다 더 우수한 결과를 보이고 용량에 비례하는 생체효능을 보였다.

 심태보 교수는 “이번 연구를 통해 승인된 FGFR 키나아제 저해제들이 취약한 FGFR gatekeeper 돌연변이종을 효과적으로 저해할 수 있는 신규 선도물질을 도출했다”라며 “후속 연구를 통해 기존 FGFR 저해제 내성을 해결할 수 있는 우수한 신규 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.